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创新中心平台首席科学家杨宝学团队在《FOOD FRONTIERS》发表最新研究成果
脂质稳态对维持机体生理功能至关重要,但高脂饮食摄入、衰老、缺乏运动等多种因素均可诱导脂质代谢紊乱(Lipid metabolism disorders,LMDs),且近几十年来脂质代谢紊乱的发病率持续上升,2019年全球因脂质代谢紊乱相关疾病死亡的人数已达 1200万。他汀类药物虽然是治疗高脂血症的一线药物,但长期使用会增加胃肠道不良反应、肝损伤及肌肉疾病等风险,而靶向法尼酯X受体(FXR)的新药研发因现有药物药理活性较弱且缺乏临床应用价值,或在临床试验中因会激活全身组织FXR,导致瘙痒、血脂异常等剂量限制性全身毒性,陷入研发困境。
在这一背景下,传统药用真菌灵芝中的活性成分“灵芝酸A”既往研究证实其对肥胖、脂肪肝等代谢疾病具有治疗作用,且灵芝酸A的分子结构与能够调节代谢的胆汁酸相似,其在肠道内稳定性好、生物利用度低。因此,揭示灵芝酸A调节代谢作用机制,研发安全有效的脂质代谢紊乱长期治疗药物具有重要意义。
2025年9月16日,北大医学泰州创新中心平台首席科学家、北京大学基础医学院杨宝学教授在国际期刊《FOOD FRONTIERS》(IF= 7.4)上发表了题为“Ganoderic""" Acid A Alleviates High-Fat Diet-Induced Lipid Metabolism Disorders in Mice by Inhibiting Intestinal Farnesoid X Receptor”的最新研究成果。本研究揭示,灵芝酸A(GA)部分通过 “肠道法尼酯X受体(FXR)-胆汁酸(BA)-肝脏胆固醇 7α-羟化酶(CYP7A1)” 轴发挥作用,改善脂质代谢紊乱(LMDs),进而预防肥胖、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、高脂血症及其他相关代谢性疾病。此外,灵芝酸A可竞争性抑制内源性FXR激动剂与FXR的结合,从而降低肠道FXR活性。
本研究阐明了灵芝酸A缓解脂质代谢紊乱的作用机制,发现灵芝酸A作为源于灵芝的生物活性成分,具有:①灵芝酸A长期使用时毒性极低,可克服合成FXR调节剂的肝毒性局限;②灵芝酸A仅作用于肠道,不会影响肝脏FXR功能,从而规避了泛FXR激动剂在临床试验中出现的全身副作用的优势。本研究为灵芝酸A开发为预防和治疗脂质代谢紊乱的新型药物提供了理论依据。
北大医学泰州创新中心平台首席科学家、北京大学基础医学院杨宝学教授为该论文通讯作者。本课题受到北京市自然科学基金(项目编号:7232249)和北京大学医学创新中心(泰州)概念验证项目(项目编号:CXYZ-2024-101)的资助。